有機(jī)金屬試劑的使用痛點(diǎn)得益于有機(jī)金屬試劑如有機(jī)鋰試劑、有機(jī)鋁試劑等的強(qiáng)堿性和親核性，此類試劑在藥物研發(fā)和有機(jī)合成化學(xué)中扮演著至關(guān)重要的角色。
然而，由于此類試劑的強(qiáng)反應(yīng)性，使用時(shí)具備一定的危險(xiǎn)性和操作復(fù)雜性。
?對(duì)水分和空氣敏感，遇水自燃，空氣濕度高時(shí)加料存在易燃風(fēng)險(xiǎn)。運(yùn)輸和使用時(shí)必須在干燥、無(wú)氧的環(huán)境中進(jìn)行。
?試劑反應(yīng)活性高，穩(wěn)定性差，反應(yīng)時(shí)產(chǎn)生大量熱量，反應(yīng)通常需要在-78°C的低溫環(huán)境中進(jìn)行，以提高中間體的穩(wěn)定性，減少副反應(yīng)的發(fā)生。
?釜式反應(yīng)通常通過(guò)滴加金屬有機(jī)試劑的方式來(lái)控制反應(yīng)進(jìn)程，但由于混合傳質(zhì)效率和傳熱效率低，仍會(huì)導(dǎo)致釜內(nèi)局部濃度過(guò)高和溫度過(guò)高，引起副反應(yīng)。
?放大生產(chǎn)時(shí)控制-78°C的低溫環(huán)境需消耗大量能量，大幅提高了能源動(dòng)力成本。
基于微通道的連續(xù)流合成系統(tǒng)，物料的運(yùn)輸和反應(yīng)都在管式通道中進(jìn)行，有效隔絕空氣水分。反應(yīng)器具有微米級(jí)的特征擴(kuò)散距離和極大的換熱面積，從根本上解決傳質(zhì)傳熱效率和速率問題。較釜式反應(yīng)器提高1000倍的換熱效率，快速移除反應(yīng)熱，使控溫介質(zhì)無(wú)需降低至-78°C即可實(shí)現(xiàn)良好的反應(yīng)控制，節(jié)約能源成本。
應(yīng)用案例一
維拉唑酮是一種新型雙效抗抑郁藥，用于治療重度抑郁癥，副作用少，耐受制備。原有工藝中，該步反應(yīng)-78°C的低溫需求提高了生產(chǎn)成本，限制了該路線的工業(yè)生產(chǎn)。通過(guò)連續(xù)流系統(tǒng)可以提高反應(yīng)溫度，減少資源消耗。借助歐世盛的微反應(yīng)合成平臺(tái)，用戶將該步反應(yīng)進(jìn)行連續(xù)化生產(chǎn)，通過(guò)對(duì)反應(yīng)溫度、停留時(shí)間等條件參數(shù)的考察，將反應(yīng)溫度提高至-25°C，反應(yīng)時(shí)間僅有2 min?；谠搩?yōu)化的條件，用戶進(jìn)行了3 kg規(guī)模的快速放大制備，順利得到高純度（99.93%）的維拉唑酮鹽酸鹽，總產(chǎn)率從原來(lái)的14.2%提高到56.2%。
應(yīng)用案例二
貝達(dá)喹啉是一種新型二芳基喹啉類抗結(jié)核藥物，通過(guò)作用于結(jié)核分枝桿菌ATP合成酶的質(zhì)子泵，從而有效抑制ATP的合成，使細(xì)菌能量代謝紊亂或中斷而達(dá)到抑菌和殺菌的效果。在現(xiàn)有合成路線中，部分中間體的制備需要使用金屬試劑以及嚴(yán)格的低溫?zé)o水無(wú)氧條件，收率、純度和可擴(kuò)展性不穩(wěn)定。歐世盛用戶為了進(jìn)一步增加該方法的工業(yè)適用性，借助連續(xù)流動(dòng)化學(xué)技術(shù)，基于歐世盛微反應(yīng)合成平臺(tái)將該反應(yīng)由批次間歇試驗(yàn)轉(zhuǎn)為連續(xù)流動(dòng)進(jìn)行。對(duì)反應(yīng)流速和反應(yīng)溫度進(jìn)行研究，提高了有機(jī)金屬試劑二異丙基氨基鋰使用的安全性，反應(yīng)溫度由原來(lái)-78°C提高到-45°C，反應(yīng)時(shí)長(zhǎng)由4.5 h降為4 min，工藝的生產(chǎn)效率得到極大的提高，操作更簡(jiǎn)便，更適合工業(yè)放大生產(chǎn)。最終得到的產(chǎn)品純度高于99.4%，所有雜質(zhì)都控制在0.1%以下，充分證明了該工藝的可行性。
結(jié)語(yǔ)
隨著化學(xué)合成技術(shù)的不斷發(fā)展，微通道連續(xù)流技術(shù)正逐漸成為推動(dòng)有機(jī)合成和藥物研發(fā)領(lǐng)域進(jìn)步的重要力量。歐世盛微反應(yīng)合成平臺(tái)的成功應(yīng)用案例充分展示了其在優(yōu)化反應(yīng)條件、提高生產(chǎn)效率、降低成本以及提升產(chǎn)品純度方面的顯著優(yōu)勢(shì)。通過(guò)這些實(shí)際案例，我們可以看到，微通道連續(xù)流技術(shù)不僅能夠有效解決傳統(tǒng)釜式反應(yīng)器在處理強(qiáng)反應(yīng)性試劑時(shí)面臨的傳質(zhì)傳熱難題，還能顯著提升工藝的可擴(kuò)展性和工業(yè)化生產(chǎn)的可行性。未來(lái)，隨著技術(shù)的進(jìn)一步完善和推廣，歐世盛微反應(yīng)合成平臺(tái)有望在更多復(fù)雜有機(jī)合成和藥物研發(fā)項(xiàng)目中發(fā)揮關(guān)鍵作用，為化學(xué)及醫(yī)藥工業(yè)的可持續(xù)發(fā)展提供更有力的支持。
